三陰性乳腺癌（TNBC）是一類惡性程度較高的乳腺癌分型。相對(duì)于其他類型的乳腺癌，三陰性乳腺癌表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移率高、細(xì)胞增殖快和預(yù)后差等特征。目前缺乏三陰型乳腺癌的成功靶向藥物。

中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所焦保衛(wèi)研究組利用生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)：相比于其他乳腺癌亞型，三陰性乳腺癌存在*的選擇性剪接譜。這種*剪接模式的調(diào)控因子可能作為三陰性乳腺癌潛在的藥物靶點(diǎn)。該課題組沿著這個(gè)研究思路發(fā)現(xiàn)，剪接因子TDP43在三陰性乳腺癌的選擇剪接譜中發(fā)揮主導(dǎo)功能。TDP43在三陰性乳腺癌中高表達(dá)，且高表達(dá)對(duì)應(yīng)預(yù)后差；在三陰性乳腺癌細(xì)胞系中敲降TDP43表達(dá)抑制了細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移侵襲能力。反之，TDP43高表達(dá)則促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性生長(zhǎng)。通過蛋白質(zhì)譜、轉(zhuǎn)錄組分析與功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證等，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TDP43與另一個(gè)剪接因子SRSF3形成剪接復(fù)合物，協(xié)同調(diào)控三陰性乳腺癌的選擇性剪接事件。zui后，通過功能回補(bǔ)實(shí)驗(yàn)，確定該復(fù)合物通過調(diào)控下游基因PAR3與NUMB的選擇性剪接，進(jìn)而影響三陰性乳腺癌增殖與轉(zhuǎn)移能力。上述結(jié)果表明，TDP43可以作為三陰性乳腺癌治療的潛在靶標(biāo)，該項(xiàng)研究將從三陰性乳腺癌的*剪接譜角度為治療靶點(diǎn)提供新的研究方向。

以上研究成果于3月26日在線發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》(PNAS)上。昆明動(dòng)物所博士生柯浩、趙麗敏和助理研究員張洪磊為文章的共同*作者，焦保衛(wèi)為文章的通訊作者。該研究得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)B類（動(dòng)物復(fù)雜性狀的進(jìn)化解析與調(diào)控）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和遺傳資源與進(jìn)化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題的資助。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程是遺傳和表觀遺傳發(fā)生紊亂，繼而在選擇壓力下克隆進(jìn)化zui終重新穩(wěn)定的過程。焦保衛(wèi)課題組發(fā)現(xiàn)了染色體水平的表達(dá)重平衡是促進(jìn)多種類型腫瘤發(fā)生發(fā)展的保守機(jī)制。利用The Cancer Genome Atlas (TCGA) 數(shù)據(jù)庫(kù)，研究人員系統(tǒng)分析了包括乳腺癌在內(nèi)的16種實(shí)體瘤的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。分析結(jié)果顯示，腫瘤在染色體水平存在保守的變化規(guī)律，即X染色體的表達(dá)在絕大多數(shù)腫瘤類型中都被下調(diào)，從而有利于腫瘤進(jìn)程。若該下調(diào)被擾亂，則能夠顯著抑制腫瘤發(fā)展。該研究為揭示腫瘤的發(fā)生發(fā)展和開發(fā)新的腫瘤治療藥物提供了新視角。

以上研究成果于3月15號(hào)在線發(fā)表在Molecular Genetics and Genomics上，助理研究員張洪磊和博士生楊星為文章的共同*作者，焦保衛(wèi)為通訊作者。該研究受到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)B類（動(dòng)物復(fù)雜性狀的進(jìn)化解析與調(diào)控）、云南省基金項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金及遺傳資源與進(jìn)化國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題的資助。