A2AR受體簡介

A2AR是一種帶有7次跨膜結構的G蛋白偶聯受體，其活性由Gs蛋白介導，Gs蛋白激活腺苷酸環化酶，導致細胞內cAMP的合成。腺苷信號通路在炎癥和免疫反應中起重要作用，腫瘤微環境中的許多細胞都異常表達CD39和CD73，從而導致腺苷的積聚。腺苷與T細胞、巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞和樹突狀細胞等各類免疫細胞表面的高親和力A2A受體（A2AR）結合會導致會免疫反應下調。因此，A2AR也可以被視為一種免疫檢查點蛋白，通過阻斷其作用可能可以作為一種潛在的免疫療法用于腫瘤治療。

A2AR拮抗劑作用機制及開發進展

近些年，諸如PD-L1單抗或CTLA4單抗等免疫檢查點抑制劑紛紛獲批，并且在臨床上被廣泛用于腫瘤免疫療法，給腫瘤患者帶來更多選擇。然而，對大多數腫瘤患者來說，這些藥物效果有限，他們對現有的免疫治療方案響應不佳，無法從治療中獲益。因此，迫切需要開發更多不同機制的針對激活或增強腫瘤免疫響應的藥物以及治療方案，而A2AR拮抗劑的開發就是其中的熱點之一。

腫瘤微環境中由于細胞更新加快，缺氧以及CD39和CD73蛋白異常表達等因素的影響導致高水平的腺苷產生和積累，而腺苷作為一種免疫抑制代謝物，通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯腺苷受體A2A受體結合，抑制免疫細胞的免疫反應，促使腫瘤細胞發生免疫逃逸。A2AR拮抗劑作為一種腫瘤免疫微環境調節劑，主要通過與腺苷（adenosine）競爭性的結合A2a受體，保持相關免疫細胞的免疫活性，保留其殺傷腫瘤細胞的能力，從而實現其抗腫瘤的作用。利用A2AR拮抗劑的作用機制，聯合其他免疫檢查點抑制劑、CD73或CD39抑制劑等可能會對腫瘤細胞的殺傷產生1+1＞2的效應。目前已開展的A2aR拮抗劑的臨床試驗方案也大多采取這種聯合治療的思路。

Figure 1. A2AR拮抗劑的作用機制

目前已有多家國內外的藥企致力于A2AR拮抗劑的開發并進入臨床實驗階段，如阿斯利康開發的AZD4635，羅氏分別與Corvus 以及Arcus Bioscience 聯合開發的CPI-444、AB928、諾華開發的PBF-509等，國內由恒瑞藥業開發的SHR5126以及基石藥業開發的CS3005也處于臨床實驗階段。

Figure 2. 部分在研的A2AR及A2BR抑制劑